复发性流产影响生命全程保健的免疫病因学研究(2)

2.1.2 血清中VEGF与sFlt-1的含量：URSA组血清VEGF浓度为67.14ng/ml，健康对照组VEGF浓度为75.27ng/ml，两组没有显著性差异(P=0.435，见图1)。URSA组血清Frees-Flt-1浓度为193.79pg/ml，健康对照组Free s-Flt-1浓度为336.76pg/ml，URSA组明显低于对照组(P=0.00，见图2)。

图1 URSA组与健康对照组血清中VEGF的比较

图2 URSA组与健康对照组血清中sFlt-1的比较

2.2 经检验，病例组与对照组血清中抗Laminin-1抗体没有统计学差异(P=0.407)，见图3。

图3

3.讨论

3.1 LN-1自身抗体与人类生殖障碍相关性 LN-1是由α1,β1,γ1链组成的异三聚体,最初是由RuperTimp等[1]于20世纪70年代从小鼠EHS肉瘤中分离出来的。其结构为典型的三条短臂和一个长臂组成的“十”字形,每条短臂上都有两个小球形结构，见图4。LN-1属于黏附分子整合素蛋白家族，为细胞外基质的主要成分，是细胞黏附于基质的重要介质，与其受体结合后直接或间接控制细胞活动,如黏附或转移、极化和分化、增殖或凋亡、基因表达及刺激癌细胞产生胶原酶等，并在滋养细胞的黏附、侵入过程中有重要作用。在胚胎种植之前,来自人类早期胚胎的LN-1增加了IV型胶原酶的表达,促进胚胎滋养层在母体着床。LN-1几乎肯定是在发育的胚胎组织中最先表达的层粘连蛋白，因为在鼠发育2～4细胞阶段可以检测到β1、γ1链的mRNA，在桑椹胚阶段就可以检测到α1链的分泌，它掺入到构成滋养外胚层和绒毛膜基底膜中，也使自己和原始的内胚层隔离开。在人类妊娠的前3个月胎盘的胚胎滋养层基底膜检测到的LN-α1链,与基底膜和绒毛外滋养层细胞直接接触。妊娠3个月的胎盘，当绒毛外滋养层细胞形成锚定的胚胎滋养层细胞索时，能够选择性地在绒毛基底膜和增生扩散的胚胎滋养层细胞岛或索发现LN-1的存在。因此认为，LN-1在胚胎滋养层细胞最初黏附并迁移入母体蜕膜过程中可能是必要的[1～3]。

抗LN-1自身抗体首先发现于有习惯性流产史的猴子血清中。该血清能引起培养的鼠胚胎发育异常，进一步研究发现，用鼠LN-1或其LN-1残基免疫猴，猴血清会引起胚胎毒性，不孕或习惯性流产。用兔抗LN-1抗体被动免疫妊娠鼠，能引起自发性流产。定位该抗体，发现其位于来自胚胎的Reicher’s膜和卵黄囊内胚层细胞。临床研究显示，习惯性流产患者血清中的LN-1自身抗体IgG明显升高。而且，其增高与其他IgG自身抗体如β2糖蛋白-1(β2GP1)依赖的抗心磷脂抗体(ACA)、狼疮抗体(LA)、抗DNA抗体、抗核抗体等无关，研究表明，抗LN-1自身抗体与不孕及复发性流产明显相关。结合LN-1在胚胎植入和胎盘形成中的作用，推测抗LN-1自身抗体可能在调节极早期的生殖过程中起作用，影响胚胎的早期发育及种植从而导致不孕[4～7]。

图4 LN-1的模型示意图(α1,β1,γ1链)

3.2 VEGF属于血小板源性生长因子家族，是一种作用于血管内皮细胞的多功能因子，是最有力的促血管新生因子，主要作用是促进血管连接再生，刺激血管内皮细胞的有丝分裂和提高单层内皮的通透性，维持血管内皮细胞存活，并与胎盘因子形成异二聚体，促进胎盘组织的有丝分裂。无论生理和病理环境下，均具有促血管生成的特性。在生理情况下的表达水平很低，而在人体代谢旺盛的组织如胚胎组织、胎盘、增生期子宫内膜和黄体等常高水平表达，以满足生长发育的需要。VEGF受体的可溶性形式sflt-1具有强大的抗血管生成作用,不含酪氨酸激酶结合区域，不能传达活化信号，同时抑制内皮细胞的一氧化氮释放合酶，降低其生物利用度，从而阻断VEGF的生物学功能，成为体内VEGF的天然拮抗剂，引起血管生成障碍并影响血管壁的完整性和通透性。文献报道[8～11],抑制体内sflt-1的生成可以提高妊娠成功率。这一研究首次证明了sflt-1会造成体内VEGF的失衡,引起胎盘功能障碍,导致流产的发生。

3.3 本结果显示：对照组及病例组的血清IL-1滴度无差异。VEGF及其受体的可溶性形式sflt-1，甚至得出相悖的结果，与既往研究结果不同，分析原因可能有以下几点：①本课题组曾成功建立LN-I免疫的流产小鼠模型，证明在动物中抗LN-1抗体确实与流产呈相关性，但在人类中并未得出类似的结论，考虑可能在人类中的年龄、肥胖、基因、环境等都有一定的影响[12～14]。②复发性流产的原因复杂，不能用一种血清学标记物完全解释，尚需探索其他的原因，或者说本研究所涉及的血清学标记物虽然可能解释一部分原因，但是机体是一个复杂的多因素的个体，所以可以解释在某一部分复发性流产的人群中本研究的指标并未成为复发性流产的主要原因，也更加说明复发性流产的复杂性，目前所发现的每一个血清学指标其实都无法完全用单一的原因去解释和治疗。③文献多来自国外文献，也可能存在种族差异、地域差异。总之，RSA是严重危害女性健康及其生命全程包括老年期健康的常见病，病因学复杂，因此阐明其病因一直是女性涉及生命全程的保健医学的关键问题之一。

文章来源：《中华保健医学杂志》 网址: http://www.zhbjyxzz.cn/qikandaodu/2021/0707/1157.html